1ª Patrulla
Zarpa de Kiel el 14 de Septiembre de 1943 y llega a Hatvik el 17 de Septiembre de 1943.
2ª Patrulla
Zarpa de Hatvik el 20 de Septiembre de 1943 y llega a Bergen el 20 de Septiembre de 1943.
3ª Patrulla
Zarpa de Bergen el 6 de Octubre de 1943 para operar en el Atlántico Norte.
El U281 se unió al Grupo Schlieffen al Suroeste de Islandia. El día 15 el U844 divisaría a un convoy, se creía que era el INS20 aunque realmente era el ON206. Al U844 se le ordenó mantener el contacto con el convoy y guiar al Grupo Schlieffen. El U844 fue localizado, alejado del convoy por la escolta y hundido al día siguiente.
Se hacía difícil buscar convoys a causa de la constante presencia de aviones con base en Islandia, esto hacia que los uboote del Grupo Schlieffen se mantuvieran la mayor parte del tiempo sumergidos. A primera hora del día 16 el U964 localizaría al convoy ONS20. Dönitz ordenaría, en contra de la opinión de sus asesores, que los uboot se mantuvieran en la superficie y, si era necesario, luchar contra los aviones enemigos.
El U964 sería hundido y muchos otros uboot fueron dañados por la aviación, a pesar de todo no se anuló la orden dada. El convoy ONS20 volvería a ser divisado a última hora del día 16 pero rápidamente se perdería el contacto. El Grupo Schlieffen se dirigió hacia el Este y el convoy sería localizado a primera hora del día 17 de Octubre. Cuando se preparaba el ataque se perdió de nuevo el contacto y ya no se recuperó. El convoy ONS20 sólo perdería a un buque, un mercante rezagado hundido por el U426 el día 15.
Mientras el Grupo Schlieffen continuaba con la búsqueda de convoys fueron atacados por la aviación. El día 17 el U281 sería atacado por un avión Sunderland del escuadrón 422 de la RCAF (F/Lt P.T. Sargent) al Suroeste de Islandia. El U281 lograría derribar al avión aunque resultarían heridos tres marineros. La operación contra el convoy ONS20 se anularía el día 18.
El U281 pasó a formar parte del Grupo Siegfried, formado el día 24 a 500 millas al Este de Newfounland, a la espera de los convoys HX262 y SC145. El Grupo se mantenía sumergido de día. El día 25 se pensó que el convoy HX262 estaba pasando al Sur de la línea de patrulla, aunque el Grupo se dirigió al Sur no se llegó a contactar con el convoy.
Para patrullar una zona más amplia el Grupo Siegfried se dividió en tres, Siegfried-1, 2 y 3. El U281 se encontraba en el Grupo Siegfried-2. Los Grupos continuaron rumbo Sur, a la búsqueda del convoy SC145, el convoy superó la línea de patrulla el día 29. Dos días más tarde el Grupo de nuevo se reformó, esta vez en dos Grupos, Jahn y Körner, el U281 se encontraba ahora en el Grupo Körner.
El día 3 de Noviembre los uboot se distribuyeron en cinco pequeños Grupos, Tirpitz-1 , 2, 3, 4 y 5, para buscar al convoy HX264. El convoy rebasó las líneas de patrulla el día 6 y la operación finalizó. A causa de la presencia de aviones procedentes de portaviones de escolta se hacía imposible mantenerse en la superficie de día.
El U281 formaría parte unos días del Grupo Eisenhart antes de iniciar el regreso a la base.
El U281 llegaría a su nueva base en St.Nazaire el 26 de Noviembre de 1943.
4ª Patrulla
Zarpa de St.Nazaire el 5 de Enero de 1944 para operar en el Atlántico Norte.
El U281 se dirigió al Oeste de las Islas Británicas para unirse al Grupo Rügen. El día 26 se localizó a un convoy KMS al Oeste del Canal del Norte. Los seis uboot situados más al Sur de la línea de patrulla Rügen (el U281 era uno de ellos) formaron la línea de patrulla Hinein al Oeste de Irlanda a partir del día 27 para interceptar al convoy.
El convoy se encontraba mucho más al Oeste de lo informado y ya era demasiado tarde para mover al Grupo Hinein. A los uboot equipados con el cañón antiaéreo de 3.7cm se les ordenó dirigirse a toda máquina navegando en la superficie hacia el convoy. Los problemas de comunicación entre la aviación y los uboot eran constantes y las posiciones reportadas por el servició de reconocimiento aéreo erróneas. La medianoche del día 27 el convoy no se encontraba donde indicaban los informes y los uboot buscaron, de nuevo, en la zona equivocada.
La operación finalizaría el día 29 cuando un avión informaría de la invasión aliada del Oeste de Francia. Tras una aparente confirmación de la operación todos los uboot situados en el Atlántico Norte se dirigieron a toda máquina hacia el Golfo de Vizcaya. Poco después se identificaría a la flota invasora como a un grupo de Traineras Españolas. A los uboot se les ordenó regresar a su zona de patrulla.
A partir del día 4 de Febrero el U281 formó parte del Grupo Igel-2 que estaba situado al Suroeste de Irlanda. El día 10 los Grupos Igel-1 y Igel-2 iniciaron una patrulla de barrido rumbo Oeste a la espera de encontrar a un convoy ONS con la ayuda del servició de reconocimiento aéreo.
Los convoys ONS29, ON224 y OS68 sería divisados por la aviación el día 14 al Oeste del Canal del Norte y los Grupos Igel-1 y 2 pusieron rumbo a un punto de encuentro situado al Suroeste de Irlanda. El día 18 de Febrero se crearon las líneas de patrulla Hai-1 y Hai-2 por delante de los convoys. El día 17 se descubrió que los convoys habían virado al Sur y por lo tanto se encontraban muy al Sur de la posición de los Grupos Hai. Los uboot se dirigieron al Sur, navegando en inmersión de día y a toda máquina en la superficie aprovechando la oscuridad de la noche. Los uboot esperaban divisar a los mercantes al amanecer del día 19 pero sólo divisaron a un grupo de Destructores. La operación se anuló y los uboot se mantuvieron sumergidos para evitar a los aviones procedentes de portaviones de escolta.
El U281 se dirigió al Oeste junto a otros uboote y se formaría el Grupo Preusen a unas 450 millas al Norte de las Azores. A partir del día 26 el grupo se concentró entre los 22º y los 30ºW en el esperado trayecto del convoy ON225. El convoy nunca pasaría por esa posición.
El U281 regresaría a St.Nazaire el 5 de Marzo de 1944.
5ª Patrulla
Zarpa de St.Nazaire el 6 de Junio de 1944.
El U281 era uno de los 19 uboote que no estaban equipados con el Sistema Schnorkel que zarparon hacia el Golfo de Vizcaya formando parte del Grupo Landwirt.
Debían permanecer sumergidos a unos 200 metros de profundidad entre Brest y Bordeaux y de este modo no ser capturados en el caso de que los aliados atacaran sus bases. Los uboot más tarde permanecieron a 100 metros de profundidad para de este modo poder reaccionar más rápido en caso necesario. Los uboot fueron atacados por la aviación al emerger por la noche. El día 12 al no producirse la invasión los uboot regresaron a la base.
El U281 regresaría a St.Nazaire el 15 de Junio de 1944.
6ª Patrulla
Zarpa de St.Nazaire el 9 de Agosto de 1944 y llega a La Pallice el 14 de Agosto de 1944.
7ª Patrulla
Zarpa de La Pallice el 4 de Septiembre de 1944.
El U281 recién equipado con el Sistema Schnorkel se dirige a la costa Británica. Se dirigiría al Canal de Bristol.
A finales de mes se dirigiría hacia el Canal del Norte y a principio de Octubre se encontraba al Norte de Minch.
El U281 llegaría a Kristiansand el 29 de Octubre de 1944.
8ª Patrulla
Zarpa de Kristiansand el 2 de Noviembre de 1944 y llega a Flensburg el 5 de Noviembre de 1944.
El U281 pasaría a formar parte de la 30.U-Flotillen aunque no realizaría más patrullas.
Fue rendido en Kristiansand Süd el 9 de Mayo de 1945. El 29 de Mayo zarparía hacia Loch Ryan (Escocia) bajo el mando de su IWO.
El U281 fue uno de los 116 uboote hundidos por la Royal Navy en la Operación Deadlight. En Noviembre el U281 fue remolcado de Loch Ryan a través del Canal del Norte por el Destructor Polaco Blyskawica.
El U281 se hundiría mientras era remolcado el día 30 de Noviembre de 1945 al Noroeste de Malin Head.
La posición del hundimiento del U281 fue 55º33’N 07º38’W.
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