17 Patrullas, 25 buques hundidos (49256 tn) 3 dañados, 1 Portaviones hundido (22.600tn), 1 Trainera Antisubmarina hundida (1.150tn)

1a Patrulla
Zarpa de Kiel el 7 de Julio de1941 hacia Trondheim.
Llega a Trondheim, base de la 13a U-Flottille, el 1 de Agosto de 1941.
El U81 llevó a cabo una corta patrulla junto al U652 cerca de la costa de Kola, fueron los dos priemeros uboote en patrullar esa zona. El U81 fue atacado sin éxito el día 7 de Agosto por un buque de guerra Soviético.
Regresó a Torndheim el día 13 de Agosto de 1941.

2a Patrulla
Zarpa el 27 de Agosto de 1941 de Trondheim para operar en el Atlántico Norte. El U81 se unió al grupo Markgraf al Suroeste de Islandia.
Numerosos convoys fueron desviados de su rumbo al detectarse la presencia del grupo Markgraf a principios de Septiembre. A partir del día 6 de Septiembre el grupo se desplegó en una amplia área al Sureste de Groenlandia en busca de convoys.
Cuando se supo la nueva localización del convoy algunos convoyes se desviaron para esquivarlos. El convoy SC42 no pudo desviarse de su trayecto a causa del mal tiempo, la mañana del día 9 de Septiembre el U81 hundiría a un buque rezagado del convoy SC42, el SS.Empire Springbuck (británico 5.591tn) y a primera hora del día 10 hundiría al SS.Sally Maersk (británico 3.252tn), ambos buques fueron hundidos cerca de la costa de Groenlandia al Noreste de Cabo Farewell. Antes de que la operación terminara el día 14 de Septiembre, el convoy SC42 había perdido 16 buques, una cuarta parte del total.
El U81 llegó a la base de Brest el 19 de Septiembre de 1941.

3a Patrulla
Zarpa de Brest el 29 de Octubre de 1941 hacia el Mar Mediterráneo.
El U81 fue localizado el día 30 por un avión Catalina del escuadron 209 (F/O D.M.Ryan) y un avión Hudson del escuadron 53 (F/O Henry) llegó a la zona poco después, los dos aviones atacaron al U81 con cargas de profundidad obligándole a sumergirse.
El U81 logró escapar y regresar a Brest el 31 de Octubre de 1941.

4a Patrulla
Zarpa el 4 de Noviembre de 1941 de Brest con rumbo al Mediterráneo, formando parte del grupo Arnauld. (U81, U205, U433 y U565).
El U81 cruzó el estrecho de Gibraltar la noche del 11 al 12 de Noviembre navegando en superficie. El día 12 un avión Italiano divisó a la Task Force británica H. El grupo lo formaban entre otros, el acorazado HMS.Malaya y los portaviones HMS.Ark Royal y HMS.Argus, los aviones de estos portaviones realizaban patrullas aéreas para localizar uboote .
A primera hora del día 13 de Noviembre, el U205 encontró a la Task Force H y hizó el primer ataque lanzando tres torpedos contra el Ark Royal. Se escucharon tres detonaciones y se dió por hecho que los tres habían impactado en su objetivo, dos en el Ark Royal y uno en un destructor, en realidad todos fallaron, despegaron seis aviones Swordfish para intentar localizar al U205 o al U81 (que también estaba en la zona) pero no los encontraron.
A mediodía el U81 se acercó a los buques de guerra británicos, a unas 30 millas de Gibraltar, y lanzó un abanico de cuatro torpedos contra el HMS.Malaya, en ese momento el HMS.Ark Royal viró para ponerse a barlovento para que sus aviones pudieran despegar recibiendo el impacto de uno de los. torpedos del U81, los otros tres torpedos fallaron. Al no dejar los torpedos un rastro visible nadie se dió cuenta del ataque.
La tripulación del Ark Royal abandonó el dañado buque y empezaron las operaciones para remolcarlo a puerto. Unas catorce horas más tarde el HMS.Royal Oak se hundía, un tripulante murió en el naufragio. Inmediatamente después de lanzar sus torpedos el U81 se sumergió, mientras el Ark Royal era remolcado la escolta empezó la búsqueda del uboot, este fue rápidamente localizado y sometido a unos intensos ataques que duraron unas tres horas y se lanzaron un total de doscientas cargas de profundidad, el U81 consiguió escapar.
A partir del día 18 de Noviembre el U81 estuvo patrullando en la parte Este del Mediterráneo sin resultado.
El U81 llegó a sun nueva base de La Spezia el 10 de Diciembre de 1941.

5a Patrulla
Zarpa de La Spezia el 27 de Enero de 1942 para operar contra los buques ingleses de suministro que participaban el la operación Torch en Tobruk , el U81 no obtuvo resultado alguno.
El U81 regresó a La Spezia el 4 de Marzo de 1942.

7a Patrulla
Zarpa de Salamis el 6 de Mayo de 1942 en dirección al Este del Mediterráneo.
El 2 de Junio acude a rescatar a los tripulantes de un avión alemán derribado que se encontraban en una balsa neumática. De camino al rescate recibe un mensaje de ayuda del U652. El U652 había sido atacado cerca de Sollum el día 2 de Junio por un avión Blenheim del escuadron 203 y por un avión Swordfish del escuadron 815 (FAA), el U652 no podía maniobrar ni sumergirse.
El U81 llegó cuando ya habían pasado dos horas desde el ataque e intentó remolcar al U652 hacia Salamis. La posibilidad de un nuevo ataque aéreo era muy alta y añadía otro handicap a la operación de remolque. Un poco más tarde se descubrió que el U652 se inundaba sin remedio y que tardaría poco en hundirse, su tripulación se trasladó al U81. El U652 fue hundido por un torpedo del U81 lanzado por el Comandante del U652 (OL Georg-Werner Fraatz).
Una hora más tarde el U81 fue atacado por un sumergible aliado, los cuatro torpedos lanzados contra el U81 fueron divisados y esquivados.
El U81 llegó a Salamis el 3 de Junio de 1942.

8a Patrulla
Zarpa el 6 de Junio de 1942 de Salamis con rumbo al Este del Mediterráneo.
A primera hora del día 10 de Junio el U81 hunde al buque cisterna SS.Havre (británico 2.073)al Oeste de Alejandría, también informó de un ataque fallido a un buque de la escolta. Estos buques formarían parte del convoy AT-49 que había zarpado de Alejandría con destino a Tobruk.
El U81 regresó a La Spezia el 24 de Junio de 1942.

9a Patrulla
Zarpa de Salamis el 5 de Octubre de 1942 con rumbo al Este del Mediterráneo.
A partir del día 5 de Noviembre todos los uboot disponibles (incluido el U81) formaron una línea de patrulla entre el Oeste de Algeria y las islas Baleares, este depliegue fue motivado por una gran concentración de buques aliados en Gibraltar.
El día 10 de Noviembre el U81 hundió al SS.Garlinge (británico 2.012tn) al Oeste de Algeria y el día 13 hundiría al MV.Maron (británico 6.487tn) al Norte de Oran. Este buque formaba parte de un convoy que zarpó de Algeria con rumbo a Gibraltar.
El U81 regresó a La Spezia el 16 de Noviembre de 1942.

10a Patrulla
Zarpa de La Spezia el 24 de Noviembre de 1942, llega a la base de Pola el 21 de Diciembre de 1942.

11a Patrulla
Zarpa de Pola el 31 de Enero de 1943.
El 9 de Febrero el U81 hunde a un barco de vela, (El Al Kasbanah, egipció 110tn) a cañonazos al Este de Chipre. Dañó al buque cisterna SS.Saroena (holandés 6.671tn) cerca de Beirut el día 10 de Febrero.
El U81 hundió a varios pequeños veleros cerca de la costa del Libano el día 11.
Regresó a Salamis el 19 de Febrero de 1943.

12a Patrulla
Zarpa el 6 de Marzo de 1943 de Salamis.
El día 20 de Marzo hunde a dos veleros cerca de la costa Libanesa, el Mawahab Allar (sirio 77tn) y al Bourghieh (egipció 244tn), ambos a cañonazos. El día 28 cerca de Tel Aviv hundió al vapor SS.Roushdy (egipció 133tn)
El U81 regresa a Pola el 7 de Abril de 1943.

13a Patrulla
Zarpa de Pola el 6 de Junio de 1943.
El día 13 de Junio el U81 atacó a un vapor del convoy MKS15, el día 17 hubió al SS.Yoma (británico 8.131tn) del convoy GTX2. El día 26 al Noroeste de Beirut el U81 hundiría al SS.Michalios (griego 3.742tn) y a tres pequeños veleros.
El U81 regresó a Salamis el 4 de Julio de 1943.

14a Patrulla
Zarpa de Salamis el 14 de Julio de 1943.
El U81 estaba siendo reparado cuando los aliados invadieron Sicilia el 10 de Julio de 1943.
Aunque la mayor parte de la tripulación estaba enferma el comandante del U81 ordenó zarpar con la intención de atacar a las fuerzas invasoras. El día 21 entró en el puerto de Siracusa y lanzó cinco torpedos contra los buques amarrados. Informó del impacto de un torpedo en un transporte de tropas y de haber oido dos detonaciones más, probablemente los torpedos golperaron una red de defensa.
El día 22 de Julio el U81 torpedeó y dañó al SS.Empire Moon (británico 7.472tn) al Sureste de Siracusa que estaba escoltado por el HMS.Stroma.SS.Empire Moon sería declarado siniestro total.
El U81 regresó a Pola el 23 de Julio de 1943.

15a Patrulla
Zarpa de Pola el 1 de Agosto de 1943 para patrullar la costa Cyrenaica (Libia). El U81 atacó sin resultado (se oyeron cuatro explosiones) a un convoy.
Regresó a Pola el 10 de Agosto de 1943.

16a Patrulla
Zarpa el 20 de Septiembre de 1943 de Pola para patrullar las cercanías de la cabeza de puente de Salerno (tras el desembarco aliado del día 9). Atacó sin éxito a dos buques.
El U81 regresó a Pola el 13 de Octubre de 1943.

17a Patrulla
Zarpa de Pola el 10 de Noviembre de 1943 para operar en el Golfo de Taranto. EL día 18 el U81 hundió al SS.Empire Dunstan (británico 2.887tn) al Oeste de Giro.
Regresó a Pola el 23 de 11 de 1943.

18a Patrulla
Zarpa de Pola el 30 de Diciembre de 1943 y regresa el 3 de Enero de 1944.

El 9 de Enero de 1944 el U81 fue destruido en su base de Pola en un raid aéreo realizado por bombarderos de la USAF. Dos de sus tripulantes murieron. El U81 fue reflotado el 22 de Abril de 1944 y desguazado.